En 1521 la situación era muy distinta. Una Hungría debilitada, con su joven soberano, Luis II Jagellón, socavado por la nobleza, rindió la ciudad de Belgrado a los jenízaros tras un mes de asedio. Un año después, en el verano de 1522, el sultán tomó y expulsó de la isla de Rodas a los caballeros hospitalarios de San Juan. Más tarde, mediante un eficaz despliegue diplomático con Francia, se alineó con aquellos que estaban enfrentados a los Habsburgo: el papado, la propia Francia, Inglaterra, Venecia, Florencia y Milán.